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Eduardo Merino

Saúde, crença e ciência

Introdução

O efeito placebo apresenta-se como uma peça importantíssima no contexto biomédico e social. Desde a origem da própria palavra até aos dias de hoje, muito há para contextualizar. A própria história da evolução dos princípios médicos fundem-se com a integração e interação deste efeito.

Apesar do placebo ser geralmente compreendido como um comprimido de açúcar consumido por um doente informado de possíveis benefícios, existe um mundo imenso de informação, de história, ética e ciência, que podem contextualizar um novo parâmetro de perceção.

Contexto Histórico

A história é recheada de algumas confusões, erros e até alguns mitos.

Na semântica da palavra placebo, tudo parece ter começado por um problema de tradução.

Jerónimo foi responsável por traduzir a Bíblia para o latim (eventualmente chamada Vulgata, o que significa que estava escrito na linguagem cotidiana da época), que até então tinha estado em grego. Jerónimo cometeu um erro de tradução no Salmo 116 (linha 9), escrevendo “Placebo Domino: Devo agradar ao Senhor“, em vez de “Ambulabo coram Domino: “eu andarei perante o Senhor” (6, 10).

A partir do século 13, as famílias quando entravam no seu processo de luto cantavam o verso (Placebo Domino) durante as celebrações fúnebres. As pessoas eram desprestigiadas por comportamentos mais bizarros nessas manifestações de culto (6).

No século 16, um método curioso era usado para testar os indivíduos que afirmavam que eram possuídos por espíritos: a chamada relíquia do placebo. Com o objetivo de evidenciar os exorcismos, quando um indivíduo apresentava sinais questionáveis ​​de possessão diabólica, ele receberia uma relíquia falsa. Se, ao ver as relíquias, o “possuído” agisse como se fosse autêntica, o investigador deduzia que suas apreensões eram o resultado de sua imaginação mórbida e não do trabalho dos espíritos. A ideia de controlar uma manifestação clínica duvidosa através da administração de um tratamento que é inativo e enganador provavelmente surgiu a partir desta prática (10).

Em 1752, James Lind (1716-1794), um médico da Marinha Real, publicou seu “Tratado do escorbuto”. Ele na altura não fazia ideia, mas estava a ser pioneiro, utilizando pela primeira vez grupos de placebo. Ele dedicou o resto de sua vida a tentar convencer a escola de medicina, da sua magnífica descoberta. Ele foi o inventor do que um dia seria chamado de “julgamento controlado”. Lind selecionou 12 marinheiros que sofreram de escorbuto. Ele dividiu-os em grupos de dois, atribuindo a cada grupo um dos seis tratamentos diferentes por 15 dias: o primeiro grupo recebeu cidra, o segundo um elixir de vitriol (ácido sulfúrico), o terceiro vinagre, o quarto água do mar, o quinto limões e laranjas, e o último uma mistura de alho, mostarda e raiz de rábano. Os pacientes que pertenciam ao quinto grupo curaram-se em dias. A cidra também teve bons resultados, mas não tão significativos. Os outros quatro grupos foram grupos placebo, e o tratamento atribuído provou ser fatal. Do ponto de vista moral, pensa-se que Lind não tinha a certeza de que quatro de seus seis grupos receberam um produto inativo, pois ele escolheu substâncias que na época eram pensadas para serem terapêuticas (7).

Em 1973 Filadélfia viveu momentos de caos. A febre-amarela matou 1/3 dos infetados na cidade. Desta forma emergiu o médico Dr Benjamin Rush. Um dos médicos mais influentes no século XVIII (13).

O Dr. Rush desenvolveu uma hipótese relacionada com o mecanismo de ação não apenas da febre-amarela, mas de todos os vírus. Idealizou que as infecções virais se desenvolviam através de um processo uniforme, uma “ação convulsiva irregular nos vasos sanguíneos“. E propôs uma solução: Sangria (13)

Rush, em 1794, escreveu (13):

“Eu prefiro sangrias frequentes e pequenas, a grandes sangrias no início de Setembro. Mas no auge da epidemia, não vi nenhum inconveniente em retirar meio litro de sangue por cada episódio. Eu próprio tirei de muitas pessoas dois a três litros em cinco dias e de alguns quantidades muito maiores.”

Três litros é aproximadamente 40% do volume de sangue total de um adulto. Na sua clínica, o Dr. Rush tratava mais de 100 doentes por dia (13).

Observação: O Dr. Rush, um dos médicos mais famosos do seu tempo achava que a sangria era um tratamento eficaz. Não só a sangria. Rush foi o inventor da “cadeira tranquilizadora“, que supostamente tratava doentes mentais evitando que o sangue subisse à cabeça (13):

Devido a esta limitação ética, no final do século XVIII, não existia qualquer relato de ensaios controlados na literatura médica. Em vez disso, os médicos aprendiam e praticavam medicina como sempre fizeram ao longo da história: aprendendo com os seus professores e colegas e modificando os tratamentos com base em suas ideias e experiências pessoais. Crenças que levaram o Dr. Benjamin Rush a, literalmente, deixar o sangue correr livremente nas ruas de Filadélfia (8, 13).

Em 1800, a medicina quase não havia progredido desde o tempo de Aristóteles. Os médicos usavam sangrias e sais de mercúrio para “curar” os seus doentes. Não eram mantidos registos de longo prazo e não eram feitas comparações entre os tratamentos. Passaram mais 150 anos antes que a ciência viesse a dominar a medicina (8, 12).

A Abordagem Animal

Um trabalho efetuado por Henri Labotit mostrou que os ratos expostos a choques elétricos ​​sem poderem escapar, em comparação com ratos que podiam escapar dos mesmos choques, evidenciavam uma diminuição da função imune (3, 17).

Além disso, o estudo mostrou que ratos expostos aos choques sem poderem escapar ​​também apresentam maior suscetibilidade a processos malignos. Os pesquisadores dividiram os ratos em que as células malignas foram enxertadas em três grupos. O primeiro grupo serviu como grupo de controlo e foi colocado em uma gaiola padrão sem características especiais. O segundo lote foi colocado numa gaiola com um piso de malha de arame conectado a um gerador que emitia cargas elétricas aleatórias. Dada a imprevisibilidade, eles não tinham como controlar seu stresse. O terceiro grupo foi colocado numa gaiola equipada com o mesmo dispositivo, mas com uma alavanca que permitia aos ratos mudarem a corrente (3, 4).

Após 4 semanas, todos os animais foram sacrificados. Na gaiola número 1 – a gaiola de controlo – o tumor tomou posse em 54% dos ratos; na gaiola 2, cresceu em 63%; Na gaiola número 3, o câncer assumiu apenas 27% dos roedores (3, 4).

Um evento doloroso, inevitável, incompreensível e imprevisível perturba o sistema imunológico e poderá aumenta a probabilidade de um tumor. Coletivamente, o trabalho animal acima mencionado mostra que um aviso sistemático antes de um evento negativo, ou um senso de controlo sobre uma situação negativa, dá tempo aos sujeitos para se prepararem psicologicamente. Da mesma forma, em humanos, uma sugestão pode alterar vários parâmetros fisiológicos, como a pressão arterial por exemplo (3, 4)

A medicina acolhe o efeito placebo

Esperamos até 1785 para podermos observar a palavra “placebo” no primeiro dicionário médico, o New Medical Dictionary do Motherby’s, onde é definido como “uma medicação ou método comum”. A palavra “comum” provavelmente deve ser interpretada como trivial. Finalmente, em 1958, a palavra placebo aparece oficialmente no Dicionário de Termos Técnicos de Medicina de Garnier e Delamarre e mais tarde em dicionários convencionais. Mas foi somente com o advento de ensaios controlados duplo-cego com atribuição aleatória que os placebos ganharam respeitabilidade científica. A pesquisa mais recente também ajudou a entender como um estado de espírito, uma sugestão ou uma expectativa por parte do médico ou do paciente podem induzir mudanças objetivas e mensuráveis (1, 19).

Assim, durante a primeira metade do século XX, a profissão médica estabeleceu as diretrizes para o que seria conhecido como o ensaio controlado randomizado (RCT). Os doentes seriam colocados aleatoriamente em um de dois grupos: o primeiro grupo receberia o tratamento experimental, enquanto o segundo receberia um tratamento placebo. Era exigível que nem o médico nem os doentes soubessem quem tinha sido designado para cada um dos grupos. A isto chama-se um estudo “duplamente cego”, com o objetivo de minimizar os vieses. Os doentes, informados sobre a natureza do estudo científico, só participariam se concordassem com os riscos associados (18).

Eticidade

Cientificamente, a lógica que sustenta o ensaio controlado randomizado era robusta. A abordagem permitia claramente distinguir um tratamento eficaz de um tratamento ineficaz. A longo prazo, todos nós, como sociedade, beneficiaríamos com o conhecimento adquirido através deste tipo de ensaios. A medicina melhoraria de forma lenta, mas sustentada (20).

No entanto, a curto prazo, tais provações pareciam violar o juramento original de Hipócrates: “Em todas as casas que entro, vou entrar para ajudar os doentes“. Como poderia um médico “entrar nas casas dos doentes” com promessas de cura, para que apenas o acaso controlasse os seus destinos (4)?

A resistência da comunidade médica a esta nova medicina científica foi feroz. Um estudo controlado randomizado era um procedimento complexo, eticamente duvidoso, que os médicos resistiram para proteger os seus doentes.

E essa resistência atravessou a Segunda Guerra Mundial, até à publicação de um artigo altamente influente em 1955, “The Powerful Placebo“, pelo anestesista Henry Knowles Beecher (2).

The Powerful Placebo” foi um marco na medicina moderna, introduzindo o termo “efeito placebo” no léxico global. A tese era simples: num estudo randomizado controlado, um placebo em si era mais do que uma técnica para eliminar os vieses. O comprimido de açúcar poderia efetivamente ajudar a curar um doente. Ou seja, o placebo tinha, de facto, efeitos clínicos. A crença de um doente de que era tratado seria suficiente para causar uma remissão da doença. Havia, neste contexto, não apenas uma correlação mas a atribuição de uma causalidade (2).

Essa ideia era credível para os médicos, que prescreviam tratamentos simulados para doentes difíceis há séculos. De fato, em 1775, o bispo inglês John Douglas antecipou esta descoberta, afirmando que (24):

“…a confiança do doente na habilidade do seu médico e a firme expectativa de alívio pelos seus meios têm às vezes uma eficácia maravilhosa na restauração da saúde (…)”

Thomas Jefferson, de forma mais concisa (e desaprovadora), resumiu esta condição, afirmando em 1807 (15):

“Um dos médicos mais bem-sucedidos que já conheci assegurou-me que usava mais comprimidos de pão, gotas de água colorida e pó de cinzas de árvore do que todos os outros medicamentos juntos “.

A evidência do Dr. Beecher a favor do “efeito placebo” era realmente convincente. Cerca de 35% dos pacientes melhoravam apenas com placebos. Esta melhoria era verificada em relação à dor, náuseas e mudanças de humor, com uma consistência chocante (± 2%), sugerindo  “que um mecanismo em comum opera nestes diferentes casos, merecendo maior estudo“. Estes resultados foram confirmados por Haas alguns anos depois com base em 1.400 casos de 96 artigos. Também encontrou uma média de cerca de 30% de efeito, mas com bastante variação dependendo do que estava sendo estudado. A melhoria dos sintomas da dor, por exemplo, variavam de 15% a 60% (2).

Este efeito placebo foi revolucionário não apenas pela descoberta em si. O maior impacto foi desencadear uma revolução científica, permitindo aos médicos realizar ensaios controlados randomizados.

Existia uma necessidade da comunidade médica em acreditar nesta tese, tanto para os céticos como para os defensores da nova medicina científica. Num único artigo, as barreiras éticas que impediam a realização dos ensaios controlados randomizados tinham desaparecido. O efeito placebo proporcionou a história perfeita para permitir aos médicos abraçar a era moderna.

No entanto nem tudo foi um mar de rosas e descobriram mais tarde que alguns destes resultados poderiam não estar devidamente fundamentados. Em mais de meio século, foram publicados cerca de 20 estudos sobre o placebo per se e apenas algumas centenas de estudos sobre o efeito placebo no contexto de estudos farmacológicos. As consequências desse desinteresse são imensas. Ainda hoje em dia, mesmo em artigos relativamente recentes, continuam a ser citados estudos antigos devido à persistência destas ideias – incluindo os famosos 30% (20).

Existem vários estudos nos últimos 20 anos que se contradizem. Muitos negam a eficácia do Placebo, outros evidenciam a sua ação (21, 22, 23, 24).

Mecanismos psicológicos do efeito contextual

Os dois principais mecanismos são o condicionamento e o efeito da sugestão.

O condicionamento já é conhecido desde o tempo de Pavlov. Todos conhecemos a história do cão que salivava apenas com um estímulo sonoro, um reflexo condicionado introduzido expondo o cão ao estímulo sonoro quando era alimentado.  O mesmo mecanismo ocorre ao tomar um placebo. Como Gøtzsche escreveu no The Lancet (11):

“Uma cápsula de lactose tem um efeito maior em pessoas que anteriormente reagiram favoravelmente à toma de uma benzodiazepina do que naqueles que nunca a tomaram”.

Quanto ao poder da sugestão já é conhecido há muito tempo, sendo o seu pioneiro Émile Coué. Toda a teoria da hipnose tem como base este conceito, que podemos definir como a influência que um indivíduo exerce sobre o outro. Por exemplo, o médico dizer ao doente que vai ficar melhor, que a doença de que padece não é grave. Ou que o medicamento prescrito é muito bom e tem tido excelentes resultados (25).

Um estudo interessante evidencia o seu papel na implementação do efeito contextual. Foram seguidos 200 doentes com doenças funcionais. Os doentes foram divididos em quatro grupos que receberam um placebo ou nada e uma consulta positiva ou negativa. O primeiro grupo recebeu um placebo e uma consulta positiva (garantia de diagnóstico correto, certeza de cura), o segundo, um placebo e uma consulta negativa (hesitação sobre o diagnóstico, falta de confiança sobre o curso da doença) e os outros dois grupos tiveram uma consulta positiva ou negativa sem um placebo. Após duas semanas, 64% dos pacientes que obtiveram uma consulta positiva melhoraram em comparação com 39% daqueles que receberam uma consulta negativa. Mas não houve diferenças significativas entre aqueles que tomaram ou não um placebo. A melhoria observada foi, portanto, devido à sugestão criada pelo médico. O “objeto” placebo nada acrescentou (11).

Estes efeitos psicológicos assentam em alterações fisiológicas a nível cerebral, com libertação de neurotransmissores que serão os mediadores de tal efeito (3).

A neurobiologia do placebo nos seres humanos

Em 1978, Levine demonstrou uma possível via neurobiológica associada ao placebo através de um método original: após a extração dentária, os pacientes receberam um analgésico placebo. Após um desenho aleatório, metade dos indivíduos também receberam naloxona, um antagonista dos recetores opioides. Os outros sujeitos receberam uma naloxona placebo. O resultado: o analgésico placebo não teve efeito sobre o grupo que recebeu naloxona devido aos receptores saturados da endorfina, enquanto que se mostrou efetivo naqueles que tomaram uma naloxona placebo, cujos receptores de endorfina permaneceram livres. Então, neste caso, um aumento na transmissão da endorfina explicou o efeito placebo de dor-matança (11).

Este estudo foi controverso até Benedetti confirmarar a conclusão. Ele recrutou 340 voluntários saudáveis ​​e submeteu-os a dor isquêmica de pelo menos 7 em uma escala de 10 pontos, dividindo aleatoriamente indivíduos em 12 grupos comparativos. O estudo mostrou um efeito dose-dependente da naloxona: quanto mais receptores são bloqueados, menor o efeito placebo. Isso mostrou definitivamente o papel do sistema endorfinico na determinação do efeito placebo na dor (3, 4).

As endorfinas não são os únicos compostos envolvidos nas complexidades da fisiologia da dor. Por exemplo, o efeito analgésico induzido pelo placebo pode ser parcialmente ou completamente inibido pela colecistoquinina (CCK) e reforçado por um antagonista CCK. Proglumida, um antagonista de CCK, foi administrado no pós-operatório a pacientes que foram propositadamente que este produto poderia aumentar sua dor para provocar a ansiedade antecipada. Este agente provou ser capaz de inibir o nocebo hiperalgesia de forma dependente da dose, demonstrando o papel da CCK na hiperalgesia nocebo. Como a CCK está envolvida nos mecanismos de ansiedade antecipatória, geralmente se acredita que o efeito nocebo relacionado a esse fenômeno particular está vinculado a este péptido (3, 4).

Finalmente, no que diz respeito à dor, se um paciente está condicionado a responder a um tratamento analgésico opióide, o efeito placebo da morfina é cancelado pela naloxona. Mas se o paciente é condicionado a um tratamento analgésico não sorotipo, a naloxona não inibe o efeito placebo analgésico, confirmando a ideia de que o analgésico placebo só pode atuar através de um efeito de endorfina (8).

Quais os efeitos do falso placebo?

A teoria da existência de efeitos clínicos com a utilização de um objeto placebo (comprimido de açúcar ou outro tipo de intervenção) ficou bastante fragilizada com a evidência que foi surgindo. Mas então o que são as melhorias habitualmente reportadas e que denominamos por efeito placebo?

Como falamos anteriormente, é expectável a existência de uma melhoria dos sintomas ou mesmo a regressão da doença nos participantes de estudos científicos. Por exemplo, uma infeção urinária simples resolve espontaneamente em cerca de 50 a 70% dos casos (1).

Assim, em vez de considerarmos o modelo habitual:

Temos que considerar um novo modelo em que o efeito observado é igual ao efeito específico do medicamento estudado ao qual se adiciona efeitos não específicos complexos no qual o processo de melhoria natural desempenha um papel importante (6).

Neste caso, a equação assemelha-se a isto: Efeito observado = efeito específico do medicamento + melhoria espontânea + um efeito residual que chamaremos provisoriamente de “efeito placebo”.

Agora vamos complicar mais um bocadinho. Este “efeito placebo” é, por sua vez, composto por diferentes elementos. Em primeiro temos que considerar os erros de medição realizados no decurso do estudo. Existe o efeito de Hawthorne que tem muitos desses erros potenciais, dependendo do tipo de estudo. Os mais conhecidos são (26):

Fenómeno de regressão à média: conforme falado no artigo sobre a validade dos testemunhos para avaliar a eficácia dos tratamentos, a regressão à média verifica-se quando a doença é “apanhada” num pico extrema de sintomatologia, sendo que é seguido posteriormente por uma melhoria ou regressão à média. Esta flutuação de sintomas ocorre independentemente de qualquer tipo de intervenção externa, mas pode falsamente indicar uma melhoria associada a essa intervenção (26).

Os participantes do estudo podem mudar o seu comportamento habitual apenas porque estão a participar num estudo, o que pode levar a superestimar os efeitos do tratamento, particularmente no grupo controlo.

Paradoxo de Simpson: é um paradoxo estatístico que ocorre quando o efeito total é positivo mas, quando dividimos a amostra em grupos, o efeito desaparece ou fica negativo (ou vice-versa). Isto acontece porque existem fatores (os famosos fatores confundidores) que interferem com os resultados finais e podem não ter sido considerados na análise (26).

Fenómeno de Will Rogers: Os métodos de diagnósticos mais sensíveis podem aumentar a prevalência de uma doença e melhorar artificialmente o prognóstico de um doente sem que tal tenha realmente acontecido. Por exemplo, se um cancro é diagnosticado de forma mais precoce, mas não existe uma alteração do momento em que o doente irá morrer, o tempo de sobrevivência parece ter aumentado.

Como se observa na imagem abaixo, podemos ter a impressão que um doente com cancro vive mais tempo (barra verde) em comparação com um doente que foi diagnosticado mais tarde (barra laranja):

Na verdade, viveram o mesmo tempo. A única coisa que alterou foi a precocidade do diagnóstico realizado. E isto é importante perceber quando falarmos de rastreios de cancros.

Se todos esses erros de medição forem subtraídos, o que resta pode ser chamado de “efeito placebo verdadeiro”, um termo proposto por Ernst, para distingui-lo do efeito “falso placebo” como tradicionalmente concebido (27):

Verifica-se que, descontando todos estes efeitos, medir o efeito efeito placebo é bastante complexo.

E quanto à utilização do efeito placebo “verdadeiro” na prática clínica

É óbvio que o placebo, como objeto, é útil em estudos clínicos controlados. Nessa configuração, as comissões de ética exigem que o doente tenha conhecimento disso e dê o seu consentimento informado.

Os autores de um estudo sobre este tema esclarecem bem esta questão (29):

“Por muitos anos, os placebos foram definidos pelo seu conteúdo inerte e o seu uso como controlos em ensaios clínicos e tratamentos na prática clínica. As descobertas recentes mostram que os efeitos do placebo são eventos psicobiológicos genuínos atribuíveis ao contexto terapêutico geral e que esses efeitos podem ser robustos em ambientes laboratoriais e clínicos. Também há evidências de que o efeito placebo pode existir na prática clínica, mesmo que não seja dado o placebo [objeto]. Uma maior promoção e integração de pesquisas laboratoriais e clínicas permitirá avanços no uso ético de mecanismos de placebo que são inerentes aos cuidados clínicos de rotina e incentivam o uso de tratamentos que estimulam o efeito placebo “.

Portanto, o objeto placebo manter-se-á no futuro previsível na realização dos estudos clínicos controlados que são essenciais para a investigação médica.

Conclusões

Entendemos que desde a sua origem o efeito placebo sofreu várias contextuais, que alterou a sua significância.

Baseados nos pressupostos teóricos podemos observar claramente uma mutação da aplicabilidade deste conceito. Podemos até ponderar que a grande mudança ocorreu na passagem da avaliação do “objeto placebo”, para o “efeito placebo”.

O placebo, abriu um novo caminho na neurobiologia comportamental, aumentando a humildade de investigação na ligação entre o utente e o profissional de saúde. Parece ser claro que o placebo não se apresenta como algo “extra” a ser implementado, mas como algo inerente ao conceito clínico.

Placebo está envolto na semântica de aceitação da intervenção a ser submetido. Algo que parece ser indispensável a qualquer ato clínico para se tornar realmente integrativo.

O efeito placebo passou de réu a parte indispensável em todas as práticas clínicas e sociais.

Nota: Parte deste artigo foi baseado no blog Science-Based Medicine.

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28 – Finniss G. (2010) Biological, clinical, and ethical advances of placebo effects. The Lancet 375: 9715, 686 – 695, 20

One comment on “Placebo

  1. Boa tarde Dr. Tem muita informação distinta. E coloquei a bibliografia. Mas obrigado pela indicação. Vou reformular

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